KissPeptin

Τι είναι το KissPeptin;

Ο όρος «kisspeptin» περιγράφει οικογένεια βιολογικά ενεργών πεπτιδικών θραυσμάτων, όπως kisspeptin-10 και kisspeptin-54. Τα μόρια μοιράζονται κρίσιμο C-τελικό τμήμα αλλά διαφέρουν σε μήκος, φαρμακοκινητική και στον τρόπο που έχουν μελετηθεί. Για αυτό τα αποτελέσματα κάθε κλινικής εργασίας πρέπει να αποδίδονται στην ακριβή μορφή kisspeptin που χρησιμοποιήθηκε.

Πώς λειτουργεί το KissPeptin;

Από το γονίδιο KISS1 στον υποδοχέα KISS1R

Η φυσιολογική σηματοδότηση kisspeptin σχετίζεται με το γονίδιο KISS1 και τον υποδοχέα KISS1R, γνωστό ιστορικά και ως GPR54. Ο υποδοχέας ανήκει στους υποδοχείς που συνδέονται με G-πρωτεΐνες και βρίσκεται σε νευρωνικά δίκτυα, μεταξύ άλλων σε περιοχές που συνδέονται με τη λειτουργία της GnRH. Η ενεργοποίησή του μπορεί να ενισχύσει την απελευθέρωση GnRH, η οποία δρα στη συνέχεια στην πρόσθια υπόφυση. Η υπόφυση παράγει LH και FSH, και αυτές με τη σειρά τους επηρεάζουν τις γονάδες. Δεν πρόκειται λοιπόν για άμεση «χορήγηση τεστοστερόνης» ή για ουσία που δρα μόνο στις ωοθήκες. Είναι ένας σημαντικός διαμεσολαβητής στον φυσιολογικό νευροενδοκρινικό συντονισμό.

Οι μελέτες γενετικής υπογράμμισαν τον ρόλο του συστήματος. Μεταλλάξεις που εξασθενούν σοβαρά τη σηματοδότηση KISS1R έχουν συνδεθεί με διαταραχές της έναρξης της εφηβείας και υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό. Η πληροφορία είναι καθοριστική για την κατανόηση του μηχανισμού: όταν λείπει το κατάλληλο νευροενδοκρινικό σήμα, τα επόμενα στάδια του άξονα ενδέχεται να μην ενεργοποιούνται επαρκώς. Δεν σημαίνει, ωστόσο, ότι η επιπλέον ενεργοποίηση του ίδιου μονοπατιού βελτιώνει αυτονόητα τη γονιμότητα ή τη σεξουαλική λειτουργία οποιουδήποτε υγιούς ανθρώπου. Ο βιολογικός ρόλος δεν μετατρέπεται αυτόματα σε καθολική θεραπευτική ένδειξη.

Μοριακό & επιστημονικό προφίλ

KissPeptin: συγκρίσεις με σχετικά μόρια

Διαφορετικές μορφές: kisspeptin-10 και kisspeptin-54

Η kisspeptin-54 αποτελεί μία μεγαλύτερη φυσιολογικά παραγόμενη μορφή, ενώ η kisspeptin-10 περιλαμβάνει το μικρότερο βιολογικά ενεργό τμήμα που εξετάστηκε εκτεταμένα σε φυσιολογικές μελέτες. Η διαφορά δεν είναι απλώς θέμα «μεγαλύτερου ή μικρότερου ονόματος». Ανθρώπινα δεδομένα δείχνουν ότι η kisspeptin-10 απομακρύνεται από το πλάσμα πολύ ταχύτερα από την kisspeptin-54. Σε σχετική δημοσίευση αναφέρονται περίπου τέσσερα λεπτά για την kisspeptin-10 έναντι περίπου 27,6 λεπτών για την kisspeptin-54, υπό τις συγκεκριμένες συνθήκες μέτρησης. Τέτοια μεγέθη επηρεάζουν το πώς ερμηνεύεται η ορμονική απόκριση όταν οι ερευνητές συγκρίνουν διαφορετικά πρωτόκολλα.

Σε μια άμεση ανθρώπινη σύγκριση σε υγιείς άνδρες μελετήθηκαν kisspeptin-10, kisspeptin-54 και GnRH. Οι ερευνητές διαπίστωσαν αύξηση γοναδοτροπινών με τις μορφές kisspeptin, αλλά ισχυρότερη συνολική απόκριση LH υπό τις συγκεκριμένες συνθήκες για την ίδια την GnRH. Αυτό υπογραμμίζει ότι η ταυτότητα του μορίου, η φαρμακοκινητική και η θέση στον άξονα πρέπει να εξετάζονται μαζί. Δεν δικαιολογείται το συμπέρασμα ότι μια μικρότερη μορφή είναι πάντοτε καλύτερη επειδή απορροφάται γρηγορότερα ή ότι μια μεγαλύτερη μορφή είναι πάντοτε ισχυρότερη επειδή παραμένει περισσότερο στην κυκλοφορία. Πηγή: άμεση ανθρώπινη σύγκριση στο Human Reproduction.

Τι δείχνουν οι ανθρώπινες μελέτες για την Kisspeptin;

Kisspeptin, GnRH, LH και FSH: η αλυσίδα των σημάτων

Ο υποθάλαμος απελευθερώνει GnRH με παλμικό τρόπο. Οι διακυμάνσεις μεταφέρονται μέσω του πυλαίου αγγειακού συστήματος στην υπόφυση, όπου ρυθμίζουν την έκκριση LH και FSH. Η LH συμμετέχει στην ωορρηξία και, στους άνδρες, στη λειτουργία των κυττάρων Leydig. Η FSH συμβάλλει στην ωοθυλακική ανάπτυξη και στη σπερματογένεση μέσω της δράσης της στα κύτταρα Sertoli. Οι ορμόνες δεν λειτουργούν ως ανεξάρτητοι διακόπτες. Ο χρονισμός, η ανατροφοδότηση από οιστρογόνα ή τεστοστερόνη και η φυσιολογική κατάσταση του ατόμου επηρεάζουν την τελική απόκριση.

Η Gonadorelin Acetate είναι η συνθετική μορφή της GnRH και δρα πιο κοντά στην υπόφυση, ενώ η kisspeptin ενεργοποιεί ένα ανώτερο ρυθμιστικό βήμα. Αυτός είναι ο λόγος που τα δύο μόρια ενδιαφέρουν την αναπαραγωγική ενδοκρινολογία χωρίς να θεωρούνται ανταλλάξιμα. Η Gonadorelin Acetate αποτελεί χρήσιμο σημείο σύγκρισης για όποιον θέλει να καταλάβει τη διαφορά μεταξύ νευρωνικής ενεργοποίησης της GnRH και άμεσης υποφυσιακής διέγερσης. Διαφορετική θέση στο ίδιο δίκτυο δεν σημαίνει ούτε ανώτερη ούτε κατώτερη αποτελεσματικότητα εκτός μιας συγκεκριμένης κλινικής σύγκρισης.

Υποθαλαμική αμηνόρροια: αρχική απόκριση και απευαισθητοποίηση

Ένα κεντρικό πεδίο της ανθρώπινης έρευνας είναι η λειτουργική υποθαλαμική αμηνόρροια, κατάσταση στην οποία η φυσιολογική παλμική δραστηριότητα του αναπαραγωγικού άξονα υποχωρεί. Οι πρώτες δοκιμές έδειξαν ότι η kisspeptin-54 μπορούσε να προκαλέσει ισχυρή οξεία αύξηση LH και FSH. Ωστόσο, όταν σε μικρή μελέτη επαναλαμβανόταν η χορήγηση δύο φορές ημερησίως επί δύο εβδομάδες, η ορμονική απόκριση μειωνόταν έντονα. Ο όρος «ταχυφυλαξία» ή απευαισθητοποίηση περιγράφει ακριβώς αυτή την εξασθένηση του αποτελέσματος παρά τη συνέχιση του ίδιου ερεθίσματος.

Στη συγκεκριμένη μελέτη, οι γυναίκες χωρίστηκαν σε μικρές ομάδες των πέντε ατόμων. Η πρώτη απόκριση LH ήταν ισχυρή, αλλά τη 14η ημέρα είχε μειωθεί σημαντικά. Επειδή οι συμμετέχουσες συνέχιζαν να αποκρίνονται σε GnRH, το φαινόμενο βοήθησε τους ερευνητές να καταλάβουν σε ποιο επίπεδο μπορεί να εμφανίζεται η λειτουργική απευαισθητοποίηση. Δεν πρόκειται για απόδειξη ότι κάθε τρόπος έκθεσης έχει την ίδια συμπεριφορά. Αντίθετα, εξηγεί γιατί οι επιστημονικές δοκιμές ερευνούν διαφορετικά χρονικά πρότυπα. Πηγή: ανθρώπινη μελέτη υποθαλαμικής αμηνόρροιας.

Άλλη ανθρώπινη εργασία με πιο αραιό πρόγραμμα έκθεσης μελέτησε ορμονικές αποκρίσεις σε διάστημα οκτώ εβδομάδων. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι η απευαισθητοποίηση δεν είχε ακριβώς την ίδια εικόνα με εκείνη της πολύ συχνής έκθεσης. Το επιστημονικό συμπέρασμα είναι λεπτό αλλά σημαντικό: ένα σύστημα που φυσιολογικά λειτουργεί με παλμούς δεν μπορεί να περιγραφεί με την ιδέα «περισσότερο σήμα σημαίνει πάντοτε περισσότερη απόκριση». Εξίσου σημαντικό είναι ότι οι μελέτες ήταν μικρές και δεν θεμελιώνουν γενική αντιμετώπιση υπογονιμότητας χωρίς εξειδικευμένη διάγνωση. Πηγή: μελέτη οκτώ εβδομάδων στο PubMed.

Έρευνα στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή

Το 2014 δημοσιεύτηκε ανθρώπινη μελέτη στην οποία η kisspeptin-54 εξετάστηκε ως ερέθισμα για την τελική ωρίμανση ωαρίων στο πλαίσιο εξωσωματικής γονιμοποίησης. Στη δοκιμή συμμετείχαν 53 γυναίκες και οι ερευνητές παρακολούθησαν την ωρίμανση και συλλογή ωαρίων μετά από αυστηρά οργανωμένη κλινική διαδικασία. Το ενδιαφέρον δεν βρισκόταν σε υποκειμενική αύξηση της «γονιμότητας», αλλά σε συγκεκριμένο βιολογικό τελικό σημείο μέσα σε εξειδικευμένο πρωτόκολλο IVF. Υπό αυτή την έννοια η μελέτη εξετάζει μια δυνητικά σημαντική εφαρμογή, αλλά δεν είναι οδηγός χρήσης πεπτιδίων εκτός μονάδας αναπαραγωγικής ιατρικής.

Οι γυναίκες είχαν ήδη περάσει από ελεγχόμενη διέγερση των ωοθηκών και παρακολουθήθηκαν με συγκεκριμένα εργαστηριακά και κλινικά κριτήρια. Η δυνατότητα ωρίμανσης ωαρίων σε αυτό το πλαίσιο δεν συνεπάγεται ότι η kisspeptin-54 μπορεί να χρησιμοποιηθεί με τον ίδιο τρόπο σε κάθε αιτία υπογονιμότητας. Οι διαφορές μεταξύ υποθαλαμικής αμηνόρροιας, ωοθηκικής ανεπάρκειας και άλλων αιτιών είναι ουσιώδεις. Πηγή: μελέτη 53 γυναικών σε IVF.

Εγκεφαλική επεξεργασία σεξουαλικών ερεθισμάτων

Η kisspeptin προσελκύει ερευνητικό ενδιαφέρον και πέρα από τη στενή ρύθμιση LH και FSH. Μία τυχαιοποιημένη μελέτη σε 32 προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με HSDD αξιολόγησε εγκεφαλικές αποκρίσεις σε ερωτικά και κοινωνικά ερεθίσματα με λειτουργική μαγνητική τομογραφία, ψυχομετρικές κλίμακες και ορμονικές μετρήσεις. Η έκθεση αφορούσε kisspeptin-54 και χρησιμοποιήθηκε σχέδιο crossover, ώστε κάθε συμμετέχουσα να αποτελέσει τη δική της ομάδα σύγκρισης. Καταγράφηκαν μεταβολές σε συγκεκριμένα εγκεφαλικά δίκτυα και συσχετίσεις με μέτρα δυσφορίας ή αποστροφής.

Η μελέτη δεν αποδεικνύει ότι υπάρχει ήδη καθιερωμένη θεραπεία της χαμηλής σεξουαλικής επιθυμίας με kisspeptin. Η μεταβολή ενός σήματος fMRI δεν είναι ισοδύναμη με μακροχρόνιο κλινικό όφελος, ούτε αποδεικνύει γενική επίδραση σε κάθε άνθρωπο. Αποτελεί όμως ενδιαφέρουσα ένδειξη ότι η kisspeptin συμμετέχει σε κυκλώματα συμπεριφοράς και όχι μόνο στην ορμονική παραγωγή. Η δημοσίευση βρίσκεται στο JAMA Network Open.

Ανάλογη ελεγχόμενη μελέτη έγινε και σε άνδρες με HSDD. Από τους τριάντα επτά άνδρες που τυχαιοποιήθηκαν, τριάντα δύο ολοκλήρωσαν τη δοκιμή. Οι ερευνητές κατέγραψαν μεταβολές εγκεφαλικής απόκρισης, ορισμένων ψυχομετρικών δεικτών και φυσιολογικών αντιδράσεων κατά την προβολή σεξουαλικών ερεθισμάτων. Πρόκειται για πρώιμο κλινικό πεδίο: η μικρή κλίμακα και η βραχυχρόνια φύση της μελέτης δεν υποκαθιστούν μεγαλύτερες δοκιμές αποτελεσματικότητας. Πηγή: JAMA Network Open: μελέτη σε άνδρες με HSDD.

Τι διαφέρει από PT-141, hCG και Gonadorelin

Η σύγκριση με το PT-141 δείχνει γιατί δεν πρέπει να αντιμετωπίζουμε κάθε πεπτίδιο του αναπαραγωγικού χώρου σαν «παρόμοιο προϊόν». Η bremelanotide αναπτύχθηκε με βάση τη μελανοκορτινική σηματοδότηση και διαθέτει μεγάλες δοκιμές φάσης 3 σε συγκεκριμένο πληθυσμό HSDD. Η kisspeptin αποτελεί ενδογενή ρυθμιστή του άξονα GnRH και διερευνάται σε διαφορετικά πεδία, από την ορμονική παλμικότητα έως την νευρωνική επεξεργασία ερεθισμάτων. Αντίστοιχα, η hCG ασκεί δράση που σχετίζεται με τον υποδοχέα LH στην περιφέρεια και δεν αντιπροσωπεύει το ίδιο νευροενδοκρινικό σήμα.

Η διαφορά έχει αξία και για την ανάγνωση εμπορικών ισχυρισμών. Μια αύξηση LH μετά από kisspeptin δεν αποτελεί από μόνη της απόδειξη βελτίωσης των παραμέτρων σπέρματος, ωορρηξίας, επιθυμίας ή επιτυχούς κύησης. Για να τεκμηριωθεί κάθε ένα από αυτά χρειάζονται κατάλληλοι πληθυσμοί, συγκεκριμένοι δείκτες, σωστή διάρκεια παρακολούθησης και έλεγχος ασφάλειας. Το ίδιο ισχύει για τη Gonadorelin, παρότι η φυσιολογική της θέση είναι πιο κοντά στην υπόφυση. Η ενδοκρινική αλυσίδα δεν καταργεί την ανάγκη για πραγματικά κλινικά αποτελέσματα.

Εν συντομία — επιστημονικό προφίλ

• Τι είναι: Οικογένεια νευροπεπτιδίων που ενεργοποιούν τον υποδοχέα KISS1R και ρυθμίζουν ανάντη τον άξονα GnRH.
• Ανθρώπινα δεδομένα: Υπάρχουν μικρές ανθρώπινες μελέτες σε αναπαραγωγική ενδοκρινολογία, IVF και νευροβιολογία σεξουαλικής επιθυμίας.
• Τι ξεχωρίζει: Kisspeptin-10 και kisspeptin-54 δεν είναι απλώς διαφορετικές δόσεις του ίδιου σκευάσματος αλλά διαφορετικά πεπτιδικά μήκη.
• Για σύγκριση: Gonadorelin δρα απευθείας στον GnRH receptor και hCG περιφερικά στον LHCGR.

Συχνές ερωτήσεις

Είναι η Kisspeptin μία συγκεκριμένη ένωση;

Όχι πάντοτε. Το όνομα καλύπτει οικογένεια βιοδραστικών πεπτιδίων που προκύπτουν από το KISS1. Η kisspeptin-10 και η kisspeptin-54 είναι χαρακτηριστικές μορφές με διαφορετικό μέγεθος και διαφορετικά φαρμακοκινητικά δεδομένα. Η ταυτοποίηση του συγκεκριμένου προϊόντος χρειάζεται επιπλέον στοιχεία.

Υπάρχουν ανθρώπινες μελέτες;

Υπάρχουν πολλές μικρές και ορισμένες πιο οργανωμένες ανθρώπινες μελέτες, ιδίως για την kisspeptin-54. Καλύπτουν ορμονικές αποκρίσεις, υποθαλαμική αμηνόρροια, ωρίμανση ωαρίων στην IVF και εγκεφαλική επεξεργασία ερεθισμάτων. Αυτό δεν ισοδυναμεί με καθιερωμένη θεραπευτική ένδειξη για κάθε μορφή kisspeptin.

Γιατί έχει σημασία η απευαισθητοποίηση;

Επειδή η επαναλαμβανόμενη διέγερση ενός ορμονικού δικτύου δεν προκαλεί πάντοτε σταθερή απόκριση. Μικρές ανθρώπινες μελέτες έχουν δείξει ότι η αρχικά ισχυρή απάντηση LH και FSH μπορεί να εξασθενήσει υπό συγκεκριμένες συνθήκες. Το φαινόμενο απαιτεί προσεκτική ερμηνεία, όχι γενίκευση.

Οι μελέτες για χαμηλή σεξουαλική επιθυμία αποδεικνύουν θεραπεία;

Όχι ακόμη. Οι διαθέσιμες μελέτες σε 32 γυναίκες και 32 άνδρες που ολοκλήρωσαν τις αντίστοιχες δοκιμές έδειξαν ενδιαφέρουσες νευρωνικές ή φυσιολογικές μεταβολές. Δεν επαρκούν μόνες τους για να αποδείξουν σταθερό μακροχρόνιο κλινικό όφελος σε ευρύτερο πληθυσμό.

Τι διαφέρει από τη Gonadorelin Acetate;

Η Gonadorelin είναι η GnRH που δρα απευθείας στην υπόφυση. Η Kisspeptin εντοπίζεται προηγουμένως στην αλυσίδα σημάτων. Γι’ αυτό οι δύο ουσίες δεν είναι απλώς εμπορικά συνώνυμα και δεν πρέπει να ανταλλάσσονται τα αποτελέσματα των μελετών τους.

Μπορούν τα αποτελέσματα της kisspeptin-54 να αποδοθούν σε κάθε μορφή kisspeptin;

Όχι. Χωρίς επιβεβαίωση της μορφής, του μορίου και της ταυτότητας του προϊόντος, τα δεδομένα μιας κλινικής δοκιμής αφορούν μόνο το μόριο που πράγματι εξετάστηκε, μαζί με τις συνθήκες και τον πληθυσμό της δοκιμής.

Επιστημονικές πηγές

1. άμεση ανθρώπινη σύγκριση στο Human Reproduction
2. ανθρώπινη μελέτη υποθαλαμικής αμηνόρροιας
3. μελέτη οκτώ εβδομάδων στο PubMed
4. μελέτη 53 γυναικών σε IVF
5. JAMA Network Open
6. JAMA Network Open: μελέτη σε άνδρες με HSDD
7. Επισκόπηση ανθρώπινης αναπαραγωγικής φυσιολογίας GnRH, Endotext